Нечем дышать: кислород влияет на агрессивность раковых опухолей
Ученые обнаружили новый механизм, который помогает раковым клеткам избегать гибели от лекарственных препаратов.
Недостаток кислорода, возникающий в условиях быстрорастущей опухоли, подавляет апоптоз — программируемую клеточную смерть.
Апоптоз — один из важнейших процессов, происходящих в живом организме. Другое его название — программируемая клеточная смерть, и именно это отличает апоптоз от другого типа клеточной гибели — нерегулируемого некроза, который сопровождается воспалительными процессами и может быть вредным и даже смертельным для организма. При апоптозе клетка распадается на фрагменты, которые поглощаются фагоцитами или другими клетками, при этом воспаления не происходит. Апоптоз помогает избавляться от дефектных и мутантных клеток, предотвращает распространение инфекции и участвует в формировании тканей. Согласно одной из теорий старения, апоптоз поддерживает молодость органов, очищая их от старых клеток, и с возрастом программируемая клеточная смерть начинает подавляться.
Апоптоз помогает уничтожать и опухолевые клетки. Поэтому избегание апоптоза — одна из характерных особенностей растущих опухолевых тканей. Многие исследовательские коллективы уже наблюдали, что подавление программируемой клеточной смерти происходит в условиях гипоксии или кислородного дефицита. Быстрорастущие опухолевые клетки легко становятся гипоксичными из-за того, что кровеносная система просто не способна доставить к ним достаточно кислорода.
Из-за гипоксии подавляется митохондриальное окислительное фосфорилирование. Митохондрии обеспечивают процесс клеточного дыхания, а окислительное фосфорилирование, происходящее в них, задействует кислород, чтобы производить молекулы АТФ, обеспечивающие клетки энергией для важных химических реакций. В условиях гипоксии клетки адаптируются к низкому уровню кислорода за счет стабилизации индуцируемого гипоксией фактора (HIF).
HIF — это молекулы, которые реагируют на недостаток кислорода в клеточной среде, меняя экспрессию генов. Известно, что эти факторы связаны с резистентностью опухолей к терапии, образованию метастазов и низкой выживаемостью пациентов. HIF индуцирует гены, которые контролируют важные элементы биологии рака, включая ангиогенез (формирование новых кровеносных сосудов), выживаемость клеток, усвоение глюкозы и инвазию мигрирующих опухолевых клеток, приводящую к появлению новых очагов.
Другим важным регулятором клеточной гибели является фактор транскрипции p53. Он регулирует экспрессию различных способствующих апоптозу белков Bcl-2 и приводит к образованию пор во внешней мембране митохондрий, запуская тем самым ключевой митохондриальный апоптотический путь. Из митохондрий выходит важный белковый комплекс цитохрома с, который выходит в цитозоль клетки и формирует апоптосомы, запускающие каскад апоптозных реакций. Важную роль в увеличении проницаемости митохондриальной мембраны играют активные формы кислорода (АФК), которые образуются как побочные продукты окислительного фосфорилирования. Однако при подавлении митохондриальной активности генерация АФК также тормозится.
Интересный материал: Apple выпустила iPhone в фиолетовом цветеВо многих опухолях ген р53 либо мутирован, либо его экспрессия подавлена. Считается, что взаимодействие между HIF и белками семейства p53 может быть определяющим фактором прогрессирования рака. В то же время связь между гипоксией и подавлением p53 оставалась спорной.
***
Поскольку в опухолевых клетках p53 часто мутирован, попытки повысить его активность ни к чему не приведут. К счастью, в клетках предусмотрены независимые пути активации апоптоза, на которые можно повлиять препаратами. Например, таким средством является альфа-токоферол сукцинат, который преодолевает устойчивость к лечению клеток нейробластомы (детской разновидности рака мозга) в условиях гипоксии. Кроме того, свою роль могут сыграть и рибосомные белки, которые могут активировать механизмы остановки клеточного цикла или апоптоз.
Рак — очень сложное заболевание, которое способно избегать лекарственную терапию и развивать устойчивость к ней разными способами. Однако ученые не только с каждым разом лучше понимают механизмы возникновения этой устойчивости, но и обнаруживают все больше и больше уязвимых точек, которые позволяют сдерживать рак и повышать выживаемость пациентов. В любом случае чем раньше начато лечение, тем больше вероятность остановить рост опухоли.
Источник gagauznews.md
